신체 골격에서 파골세포의 분화와 기능은 골치유와 재형성에 중요한 역할을 한다. MRONJ를 유발하는 약물인 비스포스포네이트(bisphosphonates) 및 데노수맙(denosumab)과 같은 골흡수 억제제는 파골세포의 분화와 기능을 억제하고 세포자멸사(apoptosis)를 촉진시키고 골재흡수를 감소시켜 골재형성을 억제한다. 1
악골괴사(Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)는 대부분 위턱뼈(maxillary bone)와 아래턱뼈(mandibular bone)의 치조골에 주로 발생한다.1 악골에서 골재형성이 발생함에 따라 상대적으로 높은 농도의 약물이 축적되는 것이 주요인으로 추정되고 있다. 비스포스포네이트 뿐 아니라 데노수맙과 같은 다른 종류의 골흡수 억제제에서도 골재형성이 억제되어 ONJ 발생에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.1
염증과 감염은 오랫동안 악골괴사를 유발시킬 수 있는 중요한 인자로 생각되었다. 여러 임상 연구를 통해 치과관련 질환이나 세균 감염이 악골괴사 발병과 연관 있다고 보고된다.1,2 초기에 발표된 증례들은 대부분 발치와 관련이 있었는데, 이들은 치주질환이나 치근단 질환에 이환되어 있는 상태였다.1 염증과 감염이 존재하는 상태에서 골흡수억제제의 투여가 ONJ를 유발하게 된다는 유의미한 결과가 몇몇의 동물모델 연구를 통해 발표되었다. 1,3
ONJ에 이환된 골편의 생검을 통해 세균(특히,방선균류(Actinomycetes)의 집락)이 확인되었다.1 또한, 이어진 연구에서 곰팡이류(fungi), 바이러스(virus)와 함께 세균(bacteria)의 존재가 확인되었다. 이는 표면 괴사조직 제거술, 항생제 함유 구강세정제의 이용 및 전신적인 항생제 처방과 같은 치료방법의 필요성을 뒷받침한다.1,4,5
혈행 공급 중단이나 무혈관성 괴사*(avascular necrosis*)로 인해 ONJ가 발병된다는 것을 바탕으로 혈관형성 억제가 ONJ 병인의 주된 가설이 된다.1 졸레드론산(zoledronic acid)으로 악성종양 환자를 치료하여 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)가 감소된 연구33와 혈관 형성 억제제 (Tyrosine kinase inhibitors 또는 VEGF등)를 투여한 환자에서 ONJ 발생 사례가 증가되었다는 연구1 등에 의거하여 졸레드론산이 혈관 신생률 감소에 영향을 미치는 것을 확인하였다.1 (*혈액 공급이 원활하지 못하여 뼈가 썩는 병)
비스포스포네이트는 기본적으로 파골세포의 분화 작용을 억제하나, 연조직에 대한 독성도 있는 것으로 보고되었다.1 체외 실험으로 비스포스포네이트에 노출된 여러 종류(자궁경부, 전립선, 경구의 상피세포)의 세포에서 세포자멸사가 증가되거나 증식이 감소되는 경향을 보였다.1,7 대조적으로 데노수맙은 연조직 독성에 대한 보고는 없다.
악골은 상피세포를 뚫고 나오는 치아를 지지하고 있어, 구강내의 감염원이 직접적으로 노출된 악골에 영향을 줄 수 있다. 구강은 약1011–1012개의 박테리아가 800종 이상 존재하여 세균이 번식하기 매우 적합한 환경을 조성하므로 이들이 상존하여 직접 감염 및 2차 감염의 원인이 될 수 있다.8 악골은 인체의 다른 골과 달리 매우 얇은 점막과 골막으로 최소 보호되어 감염 및 외상에 취약하다.8 또한 발치 등의 침습적 치과 치료 후에는 골이 쉽게 구강내로 노출된다.8 치아 우식, 치수염, 치근단병소, 치주질환 등 높은 유병률의 감염성 치과 질환을 통해 염증이 악골로 전파될 수 있다.
악골은 다른 장골에 비해 혈행 공급이 활발하고, 골재형성률이 높다는 특징을 가지고 있다.9 이는 확률적으로 비스포스포네이트 등의 약물이 다른 골에 비해 고농도로 악골에 침착 될 수 있음을 시사한다.1
*한가지 항원에 대해 한 종류의 항체만 생성하는 항체를 말하며, 사람의 암세포나 특정 단백질을 동물에 주사하여 이들의 면역반응으로 단클론항체를 생산한다. 특정 물질을 추적하는 진단시험이나 면역반응을 이용하는 치료에 사용되며, 이들 계열 약물들은 영어 약인 ‘mAb’을 사용하여 ‘-맙’의 형태로 불린다.
괴사골의 임상적인 증거가 없으나, 다음과 같이 비특이적인 증상 또는 임상 및 영상 소견을 보인다. 치성을 원인으로 하여 설명되지 않는 치통, 턱관절부위까지 퍼질 수 있는 아래턱뼈의 둔통(dull, aching bone pain), 신경 감각기능의 변형의 증상을 보인다.
임상적 소견으로는 만성 치주질환으로 설명되지 않는 치아 상실, 치아우식으로 인한 치수 괴사와 연관되지 않는 치근단 또는 치주조직의 누공 등이 있다. 만성 치주질환의 원인이 아닌 치조골의 상실 또는 흡수, 골소주 패턴(trabecular pattern)의 변화(: 치밀한 교직골(dense woven bone)과 재형성되지 않은 골(unremodeled bone)이 지속적으로 존재), 치조골과기저골을 포함한 골경화(osteosclerosis) 부위, 비후하거나 잘 구분되지 않는 치주인대(치조백선의 비후 및 치주인대공간 크기의 감소 등이 영상학적 소견으로 확인된다.
증상이 없고, 감염의 증거는 없으나, 노출 및 괴사된 골 또는 골까지 탐침되는 누공이 있다. ‘Stage 0’과 유사한 영상소견이 치조골 내에 국한되어 보일 수 있다.
감염의 증거를 동반한 노출 및 괴사된 골 또는 골까지 탐침되는 누공이 있다. 이 단계에서는 통상적으로 환자에게 증상이 있다. 또한 ‘Stage 0’과 유사한 영상소견이 치조골 내에 국한되어 보일 수 있다.
감염의 증거를 동반한 노출 및 괴사된 골 또는 골까지 탐침되는 누공이 있으며, 다음 중 하나 이상의 증상을 동반한다. 괴사골이 치조골보다 확장되어 노출된 경우(예: 아래턱뼈 하연, 위턱굴, 관골 등), 병적 골절, 구외(extra-oral)누공, 구강 위턱굴 또는 비강과의 개통, 아래턱뼈 하연 또는 위턱굴까지 확대된 골용해(osteolysis)가 있다.
13,857명의 환자를 대상으로 한 체계적 검토 및 메타 분석에 따르면 졸레드로네이트(zoledronate)를 투여받은 암환자에서 ONJ 유병률은 1년 후 0.4~1.6%, 2년후 0.8~2.1%, 3년후 1.0~2.3%, 데노수맙(denosumab)을 투여 받은 암환자에서 유병률은 1년후 0.5~2.1%, 2년후 1.1~3.0%, 3년후 1.3~3.2%로 나타났다.3 International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw에서는 졸레드로네이트를 포함한 정맥주사로 치료한 환자의 발생률이 100,000명당 0~12,222명이나, 데노수맙으로 치료 한 암환자에서 100,000명당 0~2,316명으로 나타났다.4
골다공증 환자에서 ONJ 유병률은 호주, 캐나다, 독일, 미국, 스웨덴에서 0.001~0.01% 나타난다. 비스포스포네이트 경구 복용자의 유병률은 0.001%미만이지만, 0~0.04%까지 보고되고 있다.4,5,6,7,8 골다공증 치료를 위해 경구 비스포스포네이트를 복용하는 환자에서 발생률은 100,000명당 0~90명이며, 데노수맙을 투여 받은 환자에서 발생률은 100,000명당 0~30.2명으로 나타났다.4
베바시주맙을 투여 받는 진행성 유방암 환자에서 ONJ 유병률이 0.3~0.4%인 반면, 베바시주맙과 비스포스포네이트 병용 용법에서의 유병률은 0.9~2.4%로 나타났다.9
티로신 키나제 억제제 tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib),10,11,12 imatinib13, regorafenib14, cabozantanib15사용 시 ONJ를 유발할 가능성이 있는 것으로 보고되었다.
단일 클론항체 Monoclonal antibodies (rituximab, adalimumab, infliximab, , romosozumab)도 ONJ를 유발할 가능성이 있다고 보고되었다.(rituximab 2건16,17 adalimumab, infliximab 4건18, romosozumab 2건19)
mTOR억제제 mTOR inhibitors(everolimus, temsirolimus), 면역억제제 immunosuppressants(methotrexate, corticosteroids)도 ONJ를 유발할 수 있으나, 위 약물 모두 극히 드물게 나타나므로 주의가 필요하다.10,11
보존적 치료로는 구강위생 관리, 치아 및 치주조직의 질환 제거, 0.12% 클로르헥시딘 (chlorhexidine)과 같은 국소 항균세정액의 사용, 전신적 항생제(페니실린, 퀴놀론(quinolones), 메트로니다졸(metronidazole), 클린다마이신(clindamycin), 독시클라인(doxycycline), 에드로마이신(erythromycin)등) 사용 등이 있다. 항생제 사용을 포함한 보존적 관리는 진행성 감염에서 직접적 효과가 미약하여 보존적 치료를 통해 병소를 완전 제거할 수는 없으나, 증상을 완화시키는 것으로 보고된다.1,2
괴사골 제거부터 광범위한 악골 절제 및 재건 등이 해당되고, 이러한 수술적 치료를 통해 감염된 골을 제거하여야 완치되는 것으로 알려져 있다.3 괴사골이 잔존되어 있을 경우 골의 치유를 방해하고 지속적으로 연조직을 자극할 수 있어, 괴사골 또는 부골의 제거 및 적절한 치료가 되도록 해야 한다.2,4
수술 전 장기간(23-54일) 항생제 치료를 한 경우 단기(1-8일) 항생제 치료보다 수술의 성공률을 향상시켰다. 5 rhBMP-2 (Recombinant Human one Morphogenic Protein-2)6,7, L-PRF (Leukocyte-rich and Platelet-Rich Fibrin)6,8, PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)9, PRP (Platelet Rich Plasma)9,10를 수술적 치료에 동반하면 치유가 촉진됨이 보고되었다. 추가적인 술식으로 Intraoperative fluorescence guidance11 및 Laser-assisted surgical debridement10가 보고된 바가 있다.